Элементы Элементы большой науки

Поставить закладку

Напишите нам

Карта сайта

Содержание
Энциклопедия
Новости науки
LHC
Картинка дня
Библиотека
Видеотека
Книжный клуб
Задачи
Масштабы: времена
Детские вопросы
Плакаты
Научный календарь
Наука и право
ЖОБ
Наука в Рунете

Поиск

Подпишитесь на «Элементы»


ВКонтакте
в Твиттере
в Фейсбуке



Библиотека

 
Ф. Вильчек
«Красота физики». Глава из книги


Дж. Бэрроу
«История науки в знаменитых изображениях». Глава из книги


Ж. Резникова
И даман поманил за собой


В. Сурдин
Поиски новых планет


С. Горбунов
Сeratotherium simum cottoni. Последний из могикан


Д. Никифоров и др.
ЭКО: длинная история короткой встречи


А. Никонов
Небывалое бедствие в селе Кашкаранцы


Л. Сасскинд, Дж. Грабовски
«Теоретический минимум». Глава из книги


А. Сергеев, А. Благодатский
Насекомые и бионика: загадки зрительного аппарата


Л. Смолин
«Возвращение времени». Глава из книги







Главная / Новости науки версия для печати

«Терапевтическая» лейкемия провоцируется спящими мутациями гена ТР53


<b>Рис. 1.</b> Выживаемость больных «терапевтическими» t-AML и t-MDS

Рис. 1. Выживаемость больных «терапевтическими» t-AML (слева) и t-MDS (справа) при наличии (красные графики) и в отсутствие (синие графики) мутаций гена ТР53. Видно, что больные с мутацией в этом гене имели меньшую продолжительность жизни. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

После лечения острой миелоидной лейкемии цитотоксическими препаратами или рентгеновским облучением могут развиться «терапевтические» лейкемия и миелодиспластический синдром. При этом у многих больных выявляются мутации гена ТР53. Оказалось, что терапия как таковая не индуцирует мутации ТР53, а происходит селекция клонов с предсуществующей мутацией, у которых повышена устойчивость к терапии.

Острая миелоидная лейкемия (Acute myeloid leukemia, AML) представляет собой злокачественное перерождение предшественников лейкоцитов (белых клеток крови). При этом заболевании костный мозг продуцирует быстро размножающиеся аномальные лейкоциты, подавляется формирование эритроцитов, тромбоцитов, нормальных лейкоцитов. AML — сравнительно редкое заболевание: в США смертность от него составляет примерно 1,2% от общего числа смертей, вызванных злокачественными опухолями. Вероятность заболеть AML резко увеличивается с возрастом, и по мере старения человечества частота AML, вероятно, будет возрастать.

У некоторых больных AML, которых лечили цитотоксическими соединениями или рентгеновским облучением, через 1–5 лет развиваются так называемые «терапевтические» лейкемия (t-AML) и миелодиспластический синдром (t-MDS) — нарушение продукции всех клеток крови. «Терапевтические» AML и MDS отличаются от первичной AML рядом признаков, среди которых увеличенная частота мутаций в гене ТР53, цитогенетические аномалии, особенно нарушения структуры хромосом 5 и 7, устойчивость к химиотерапии. Мутации TP53 при t-AML/t-MDS не обязательны, но их наличие существенно ухудшает прогноз течения и исхода болезни (рис. 1). Механизмы, посредством которых терапия провоцирует развитие t-AML/t-MDS как вторичного заболевания, до недавнего времени были неизвестны, как и то, почему при этом увеличивается доля клеток с мутациями ТР53.

Авторы обсуждаемой статьи в журнале Nature провели полное секвенирование (определение последовательности нуклеотидов) геномов тотальной популяции лейкоцитов 22 больных t-AML/t-MDS. Оказалось, что общая частота мутаций практически не отличалась от первичной AML, то есть терапия не индуцирует дополнительных нарушений репарации ДНК, которую контролирует ТР53. В то же время в лейкоцитах больных t-AML и t-MDS по сравнению с первичной AML значительно чаще встречались мутации ТР53, но реже — мутации ряда других генов-драйверов онкогенеза (DNMT3A, NPM1). Эти факты позволили предположить важную роль мутаций ТР53 в патогенезе t-AML/t-MDS. Химиотерапия как таковая, не вызывающая увеличение общей частоты мутаций, вряд ли может прямо и селективно индуцировать мутации в ТР53. В то же время уже было показано, что гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники с возрастом накапливают соматические мутации. Так, в возрасте более 50 лет у людей остается около 10 000 гемопоэтических стволовых клеток и примерно у 44% из них должна быть по крайней мере одна спонтанно возникшая мутация ТР53. Фенотипически мутация не проявляется, так как для потери функции антионкогена ТР53 требуется поражение обеих копий его гена, присутствующих в геноме.

С учетом этих данных были сформулированы три предположения, каждое из которых можно было проверить: (1) у пациентов с t-AML может быть клональная мутация ТР53 в гемопоэтических стволовых клетках или в клетках-предшественниках задолго до проявления t-AML; (2) соматические мутации ТР53 бывают у здорового человека, никогда не подвергавшегося воздействию цитотоксических медикаментов; (3) мутантные по ТР53 гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники получают селективные преимущества при химиотерапии.

Для проверки первого предположения были использованы образцы крови и костного мозга, взятые у семи пациентов за 3–8 лет до развития t-AML/t-MDS с мутантным ТР53. В пробах четырех из них с помощью секвенирования были обнаружены мутации ТР53, причем в двух случаях даже до начала химиотерапии. В трех других случаях мутаций не было найдено, но это не гарантия их полного отсутствия. Современные методы секвенирования позволяют найти мутацию не менее чем в 0,1% клеток из общей популяции. С помощью специальных приемов авторам удалось повысить чувствительность детекции до 0,009%. Но, возможно, такой чувствительности все-таки недостаточно для обнаружения более редких клеток. Тем не менее первое предположение подтвердилось.

Для тестирования второго предположения с помощью усовершенствованного секвенирования исследовали геномы лейкоцитов 20 здоровых доноров в возрасте 68–89 лет никогда не лечившихся какими-либо цитотоксическими средствами. По крайней мере у 9 из них были найдены мутации ТР53 с частотой мутантных клеток от 0,01 до 0,37%. То есть и второе предположение было подтверждено.

Третье предположение было проверено прямо на модельных мышах. Были получены мыши со смешанным костным мозгом, содержавшим как клетки дикого типа, так и гетерозиготные клетки с Тр53+/– (мышиным аналогом человеческого ТР53 с мутацией в одной из двух копий гена). Без обработки химиотерапевтическими средствами у мышей наблюдалась лишь слабая тенденция к возрастанию доли клеток с Тр53+/– в лейкоцитах, что может быть связано со старением. В то же время после внутрибрюшных инъекций цитотоксического соединения N-этил-N-нитрозомочевины доля Тр53+/–-клеток существенно увеличивалась.

Полученные результаты показывают, что терапия AML цитотоксическими соединениями не индуцирует мутации ТР53. Клетки, уже несущие такие мутации, имеют повышенную устойчивость к химиотерапии и получают селективные преимущества при лечении цитотоксическими препаратами. Предсуществующие мутации ТР53 и последующая мутация второго аллеля этого гена объясняют частые цитогенетические аномалии и повышенную устойчивость к химиотерапии, которые свойственны для t-AML/t-MDS (рис. 2).

Рис. 2. Модель клональной эволюции под влиянием цитотоксических препаратов

Рис. 2. Модель клональной эволюции под влиянием цитотоксических препаратов. С возрастом в кроветворных стволовых клетках и клетках-предшественниках накапливаются случайные мутации, в том числе гетерозиготные мутации гена ТР53. При лечении острой миелоидной лейкемии цитотоксическими препаратами или рентгеном более устойчивые к терапии клоны с мутациями ТР53 проявляют селективные преимущества (левая стрелка). Затем они накапливают дополнительные драйверные мутации, и в  результате развиваются t-AML и t-MDS (правая стрелка). Наличие мутаций ТР53 связано с более частыми цитогенетическими аномалиями, слабым ответом на химиотерапию и негативным прогнозом исходом заболевания. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Как уже отмечалось, мутации ТР53 наблюдаются не во всех случаях t-AML/t-MDS. Последующие исследования, вероятно, позволят найти и другие, отличные от ТР53, гены, нарушения в которых в результате терапии провоцируют t-AML/t-MDS.

Источник: Terrence N. Wong et al. Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukaemia // Nature. 2015. V. 518. P. 552–555.

Вячеслав Калинин

Комментарии (2)



Последние новости: ОнкологияГенетикаМедицинаВячеслав Калинин

18.05
Обнаружены одноклеточные организмы с ядром, но без митохондрий
16.05
Уровень полученного образования отчасти зависит от генов
13.05
Удалось проследить зарождение и развитие меланомы от первой раковой клетки
10.05
ГМО будут совершенствоваться при помощи искусственной эволюции
25.04
Расшифрованы генетические основы быстрых эволюционных изменений размера клюва у дарвиновых вьюрков
20.04
Расшифровка древней ДНК рассказала о происхождении южноамериканских индейцев
18.04
Ученые выяснили, почему бактериофагам трудно бороться с иммунной системой бактерий
7.04
Клетки глиобластомы соединены сетью микротрубок, обеспечивающих рост опухоли и ее устойчивость к терапии
28.03
Изготовлена бактерия с синтетическим минимальным геномом
15.03
Регуляторные элементы вирусного происхождения помогают работе нашего иммунитета


Новости науки по темам: антропология, археология, астрономическая научная картинка дня, астрономия, биология, биотехнологии, генетика, геология, затмения, информационные технологии, космос, лингвистика, математика, медицина, нанотехнологии, наука в России, наука и общество, Нобелевские премии, палеонтология, Первое апреля, психология, технологии, физика, химия, эволюция, экология, энергетика, этология

Новости науки по авторам: Валентин Анаников, Дарья Баранова, Вера Башмакова, Александр Бердичевский, Максим Борисов, Варвара Веденина, Александр Венедюхин, Михаил Волович, Михаил Гарбузов, Алексей Гиляров, Дмитрий Гиляров, Сергей Глаголев, Евгений Гордеев, Николай Горностаев, Владимир Гриньков, Дмитрий Дагаев, Юрий Ерин, Анастасия Еськова, Дмитрий Жарков, Андрей Журавлёв, Дмитрий Замолодчиков, Игорь Иванов, Вячеслав Калинин, Павел Квартальнов, Мария Кирсанова, Дмитрий Кирюхин, Александр Козловский, Юлия Кондратенко, Артем Коржиманов, Ольга Кочина, Виталий Кушниров, Иван Лаврёнов, Алексей Левин, Андрей Логинов, Сергей Лысенков, Лейла Мамирова, Александр Марков, Мария Медникова, Вадим Мокиевский, Григорий Молев, Тарас Молотилин, Марат Мусин, Максим Нагорных, Елена Наймарк, Алексей Опаев, Петр Петров, Александр Пиперски, Константин Попадьин, Сергей Попов, Роман Ракитов, Татьяна Романовская, Александр Самардак, Александр Сергеев, Андрей Сидоренко, Виктория Скобеева, Даниил Смирнов, Дарья Спасская, Любовь Стрельникова, Алексей Тимошенко, Александр Токарев, Мария Шнырёва, Сергей Ястребов, Светлана Ястребова

Новости науки по месяцам: 2016 V, IV, III, II, I  2015 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2014 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2013 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2012 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2011 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2010 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2009 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2008 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2007 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2006 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2005 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I 

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):

 


Где еще почитать научные новости: «Биомолекула», «Вокруг света», Газета.ру. Наука, «Наука и жизнь», Наука и технологии РФ, «Научная Россия», «Популярная механика», РИА Наука, «Чердак», N+1, Naked Science

 


при поддержке фонда Дмитрия Зимина - Династия