Элементы Элементы большой науки

Поставить закладку

Напишите нам

Карта сайта

Содержание
Энциклопедия
Новости науки
LHC
Картинка дня
Библиотека
Видеотека
Книжный клуб
Задачи
Масштабы: времена
Детские вопросы
Плакаты
Научный календарь
Наука и право
ЖОБ
Наука в Рунете

Поиск

Подпишитесь на «Элементы»



ВКонтакте
в Твиттере
в Фейсбуке
на Youtube
в Instagram



Библиотека

 
К. Циммер
«Микрокосм». Глава из книги


Р. Докинз
«Эгоистичный ген». Глава из книги


А. Бердников
Вдоль по лунной дорожке


В. Бабицкая, С. Горбунов
Как и зачем птицы общаются с охотниками за медом


Е. Чернова
Хаос и порядок: фрактальный мир


У. Айзексон
«Инноваторы». Глава из книги


Н. Резник
Жираф большой, ему видней, и сам он хорошо заметен


М. Софер
Куда уходит лето?


С. Петранек
«Как мы будем жить на Марсе». Глава из книги


В. Мацарский
Разгневанный Эйнштейн и «темный» рецензент







Главная / Новости науки версия для печати

Избыточность регуляторных сетей делает развитие помехоустойчивым


Рис. 1. Эмбрионы червя Caenorhabditis elegans, окрашенные таким образом, что в них видны ядра клеток (синие пятна), а также молекулы матричной РНК, считанные с гена elt-2 — ключевого регулятора развития кишечника (сиреневые точки). Слева — нормальные эмбрионы, справа — мутанты, у которых ген elt-2 работает нестабильно. Длина масштабной линейки 5 микрометров. Фото из обсуждаемой статьи в Nature
Рис. 1. Эмбрионы червя Caenorhabditis elegans, окрашенные таким образом, что в них видны ядра клеток (синие пятна), а также молекулы матричной РНК, считанные с гена elt-2 — ключевого регулятора развития кишечника (сиреневые точки). Слева — нормальные эмбрионы, справа — мутанты, у которых ген elt-2 работает нестабильно. Фото из обсуждаемой статьи в Nature

Изучение регуляторного каскада, управляющего развитием кишечника у червя Caenorhabditis elegans, позволило понять, почему некоторые мутации даже у генетически идентичных особей, развивающихся в одинаковых условиях, иногда проявляются в фенотипе, а иногда нет. Мутации одних генов-регуляторов могут приводить к хаотическим колебаниям активности других, что ведет к непредсказуемым последствиям на уровне фенотипа. Кажущаяся «избыточность» генно-регуляторных систем, по-видимому, повышает помехоустойчивость индивидуального развития организмов.

Строгое и однозначное соответствие между изменениями генотипа (мутациями) и изменениями фенотипа в природе встречается не так уж часто. Генотип определяет не фенотип как таковой, а «норму реакции», то есть определенный спектр возможных фенотипов, которые могут быть реализованы при данном генотипе. «Выбор» конкретного фенотипа часто зависит от условий, в которых происходит развитие организма (см.: Выведена гусеница, меняющая цвет при нагревании, «Элементы», 09.02.2006). Однако бывает и так, что даже генетически идентичные особи, развивающиеся в абсолютно одинаковых условиях, всё равно оказываются разными. Это свидетельствует о наличии стохастической составляющей в «программе» индивидуального развития, записанной в геноме. О возможной эволюционной роли случайной фенотипической изменчивости при неизменном геноме мы рассказывали в заметке Дестабилизация развития — путь к эволюционным новшествам («Элементы», 13.07.2009).

Одно из ярких проявлений этой хаотичности — так называемая неполная пенетрантность многих вредных мутаций. Суть этого явления, замеченного еще в 1925 году Н. В. Тимофеевым-Ресовским и Д. Д. Ромашовым, состоит в том, что одна и та же вредная мутация у одних особей проявляется в фенотипе, а у других нет. Как правило, это зависит от условий среды и от «генетического контекста», то есть от других генов в геноме (что неудивительно), но даже с поправкой на оба эти фактора некоторые мутации всё равно имеют нестабильный фенотипический эффект.

Молекулярные механизмы неполной пенетрантности остаются во многом неясными. Изучение этого явления осложняется тем, что генно-регуляторные системы, управляющие индивидуальным развитием, у большинства животных очень громоздки и, на первый взгляд, избыточны. Входящие в их состав гены связаны сложнейшей сетью взаимодействий, содержащей многочисленные петли положительных и отрицательных обратных связей, так что понять, где именно в этой паутине возникает непредсказуемость, очень трудно.

Идеальный объект для подобных исследований — круглый червь Caenorhabditis elegans, у которого генетическая регуляция развития предельно упрощена, как, впрочем, и само развитие (см.: Развитие червей начинается с хвоста, «Элементы», 23.11.2006).

Биологам из Массачусетского технологического института и Принстонского университета (США) удалось выяснить причины неполной пенетрантности нескольких мутаций гена skn-1. Эти мутации приводят (или не приводят, так как пенетрантность неполная) к тому, что потомки бластомера E, которые должны стать клетками кишечника (рис. 2), остаются недифференцированными, и кишечник у эмбриона не формируется.

Рис. 2. «Родословная» клеток кишечника в развитии эмбриона C. elegans. Кишечник взрослого червя состоит из 20 клеток. Все они являются потомками бластомера E, который, в свою очередь, происходит от бластомера EMS, а тот — от P1. Бластомер P1 образуется в результате первого деления оплодотворенной яйцеклетки (P0). «Братом» бластомера EMS является бластомер P2, о котором рассказано в заметке Развитие червей начинается с хвоста («Элементы», 23.11.2006). Рис. из обсуждаемой статьи в Nature
Рис. 2. «Родословная» клеток кишечника в развитии эмбриона C. elegans. Кишечник взрослого червя состоит из 20 клеток. Все они являются потомками бластомера E, который, в свою очередь, происходит от бластомера EMS, а тот — от P1. Бластомер P1 образуется в результате первого деления оплодотворенной яйцеклетки (P0). «Братом» бластомера EMS является бластомер P2, о котором рассказано в заметке Развитие червей начинается с хвоста («Элементы», 23.11.2006). Рис. из обсуждаемой статьи в Nature

Роль главного «переключателя» в развитии клеток кишечника играет ген elt-2. Он активирует сотни других генов, необходимых для превращения бластомеров в кишечные клетки. Чтобы сам ген elt-2 своевременно включился, требуется наличие белковых продуктов генов end-3 и end-1. Эти гены, в свою очередь, активируются геном skn-1, причем активация осуществляется как напрямую, так и опосредованно, через ген med-1/2 (рис. 3).

Рис. 3. Регуляторный каскад, приводящий к включению гена elt-2 в клетках будущего кишечника. Несмотря на крайнюю простоту этого регуляторного каскада (по сравнению с тем, что наблюдается у других животных), в нём много «избыточности»: активация одного и того же гена осуществляется не одним, а несколькими параллельными путями. Рис. из обсуждаемой статьи в Nature
Рис. 3. Регуляторный каскад, приводящий к включению гена elt-2 в клетках будущего кишечника. Ген skn-1 (точнее, белковый продукт этого гена) активирует гены med-1/2, end-3 и end-1. Два последних гена активируют ген elt-2, который, в свою очередь, включает сразу сотни генов, необходимых для превращения бластомеров в клетки кишечника. Несмотря на крайнюю простоту этого регуляторного каскада (по сравнению с тем, что наблюдается у других животных), в нём много «избыточности»: активация одного и того же гена осуществляется не одним, а несколькими параллельными путями. Рис. из обсуждаемой статьи в Nature

Известно несколько мутаций гена skn-1, ведущих к нарушению развития кишечных клеток. Все эти мутации в гомозиготном состоянии летальны (смертельны), и в этом смысле пенетрантность у них стопроцентная. Однако у некоторых мутантных эмбрионов перед смертью формируется нормальный кишечник, а у других — нет. В этом отношении пенетрантность у данных мутаций неполная.

Чтобы выяснить причины неполной пенетрантности, авторы воспользовались новым методом флюоресцентной окраски молекул РНК, который они сами недавно изобрели (Raj et al., 2008). Метод позволяет увидеть и даже подсчитать молекулы матричной РНК (мРНК), считанные с определенного гена. Каждая отдельная молекула мРНК становится видна как светящаяся точка (рис. 1). Это дает уникальную возможность определять уровень активности гена в индивидуальных клетках.

Оказалось, что у эмбрионов с мутантным геном skn-1 в клетках — потомках бластомера E ген med-1/2 не включается вовсе, а ген end-3 работает очень слабо. Что касается гена end-1, то его активность становится непредсказуемой. В норме этот ген на определенной стадии развития эмбриона начинает работать в клетках, которые должны стать кишечником, причем уровень его активности во всех этих клетках примерно одинаков. У мутантных эмбрионов end-1 начинает работать в разных клетках с разной силой, а в некоторых не включается вовсе, так что общая картина получается весьма хаотичной.

Этот хаос на следующем этапе регуляторного каскада приводит к одному из двух альтернативных результатов: либо ген elt-2 включается, и тогда клетки превращаются в кишечник, либо elt-2 остается выключенным, и тогда кишечник не формируется. Как выяснилось, выбор одного из двух исходов зависит от того, достигнет ли активность end-1 определенного порогового уровня. Однако и тут сохраняется доля неопределенности. Если активность end-1 ниже пороговой, elt-2 точно не включится и кишечника не будет. Если же активность end-1 выше пороговой, то это еще не гарантирует включения elt-2: он либо включится, либо нет. Раз включившись, elt-2 уже будет работать нормально, сколько ему положено, потому что этот ген активирует сам себя (рис. 3).

Хаос, возникающий в работе гена end-1, объясняется отсутствием должной регуляции со стороны гена end-3. Если вывести из строя ген end-3, то результаты получаются примерно такие же, как и при мутациях skn-1, то есть ген end-1 начинает работать хаотично, а ген elt-2 либо включается, либо нет. Если же вывести из строя end-1, то при нормально работающих skn-1 и end-3 никакой неполной пенетрантности не возникает и кишечник формируется у всех эмбрионов.

Таким образом, в норме elt-2 включается благодаря согласованному действию двух регуляторов: end-3 и end-1, причем эти регуляторы отчасти взаимозаменимы. Если выйдет из строя end-1, то нормально работающий end-3 справится с задачей самостоятельно и включит elt-2 в положенное время. Если же забарахлит end-3, то работа end-1 дестабилизируется, но всё же он сумеет включить elt-2 хотя бы у некоторых эмбрионов.

Рис. 4. Активность генов — участников регуляторного каскада, показанного на рис. 3, у нормальных эмбрионов (левые графики) и у эмбрионов с мутантным геном skn-1 (правые графики). Видно, что у мутантных эмбрионов по сравнению с нормальными работа гена end-1 резко дестабилизируется. Рис. из обсуждаемой статьи в Nature
Рис. 4. Активность генов — участников регуляторного каскада, показанного на рис. 3, у нормальных эмбрионов (левые графики) и у эмбрионов с мутантным геном skn-1 (правые графики). Названия генов указаны справа. По горизонтальной оси отложены стадии развития эмбриона, которые определялись по числу клеточных ядер. Четыре верхние пары графиков показывают число молекул мРНК, считанных с соответствующего гена, во всём эмбрионе. Две нижние пары графиков показывают число клеток эмбриона, в которых данный ген активен. Видно, что у мутантных эмбрионов по сравнению с нормальными работа гена end-1 резко дестабилизируется. Рис. из обсуждаемой статьи в Nature

Полученные результаты позволяют предположить, что кажущаяся «избыточность», характерная для большинства генно-регуляторных каскадов, управляющих развитием эмбриона, обеспечивает стабильность (помехоустойчивость) развития. Благодаря этой избыточности выход из строя отдельных регуляторов (в результате мутаций или неблагоприятных условий среды) может быть скомпенсирован оставшимися элементами регуляторного каскада по крайней мере у некоторых зародышей. «Случайный шум», который может при этом возникнуть в работе каскада, позволяет одним зародышам развиваться нормально, в то время как другие зародыши с точно таким же геномом могут приобрести какие-то новые фенотипические признаки. Скорее всего, это будут несовместимые с жизнью уродства, но вероятность появления полезных отклонений тоже ненулевая. В таком случае естественный отбор в дальнейшем будет закреплять у потомков этих «перспективных уродов» такие мутации, которые сделают новый путь развития более стабильным. В итоге этот новый путь окажется «вписан» в геном и станет вполне наследственным.

Таким образом, полученные результаты подтверждают принципиальную возможность формирования эволюционных новшеств по схеме «дестабилизация развития — новые фенотипы при старом геноме — генетическая фиксация возникших изменений» (подробнее об этой теоретической модели см. в заметке Дестабилизация развития — путь к эволюционным новшествам, «Элементы», 13.07.2009).

Источник: Arjun Raj, Scott A. Rifkin, Erik Andersen, Alexander van Oudenaarden. Variability in gene expression underlies incomplete penetrance // Nature. 2010. V. 463. P. 913–918.

См. также:
1) Дестабилизация развития — путь к эволюционным новшествам, «Элементы», 13.07.2009.
2) Белок Hsp90 контролирует активность мобильных генетических элементов, «Элементы», 19.01.2010.
3) Выведена гусеница, меняющая цвет при нагревании, «Элементы», 09.02.2006.
4) М. А. Шишкин. Эволюция как эпигенетический процесс (на странице «Эпигенетическая теория эволюции»).

Александр Марков


Комментарии (10)



Последние новости: ГенетикаАлександр Марков

20.09
Третий — не лишний: в большинстве лишайников присутствуют два гриба и водоросль
19.09
Муравьи помогают тлям сохранять разнообразие окраски
15.09
Разработан метод пространственной визуализации транскрипции генов
12.09
У древних четвероногих было долгое детство
6.09
Собачий мозг обрабатывает речевую информацию почти так же, как человеческий
2.08
Гибридизация однодомных и двудомных растений увеличивает разнообразие половых фенотипов
11.07
Архаичные гены костных ганоидов разнообразнее, чем у более молодых групп позвоночных
5.07
Биоразнообразие стимулирует собственный рост
28.06
Подростки лучше учатся на положительном опыте, чем на отрицательном
21.06
Кишечная бактерия влияет на социальное поведение мышей

Научная картинка дня


Новости науки по темам: антропология, археология, астрономическая научная картинка дня, астрономия, биология, биотехнологии, генетика, геология, затмения, информационные технологии, космос, лингвистика, математика, медицина, нанотехнологии, наука в России, наука и общество, Нобелевские премии, палеонтология, Первое апреля, психология, технологии, физика, химия, эволюция, экология, энергетика, этология

Новости науки по авторам: Валентин Анаников, Дарья Баранова, Вера Башмакова, Александр Бердичевский, Максим Борисов, Варвара Веденина, Александр Венедюхин, Михаил Волович, Михаил Гарбузов, Алексей Гиляров, Дмитрий Гиляров, Сергей Глаголев, Евгений Гордеев, Николай Горностаев, Владимир Гриньков, Дмитрий Дагаев, Юрий Ерин, Анастасия Еськова, Дмитрий Жарков, Андрей Журавлёв, Дмитрий Замолодчиков, Игорь Иванов, Вячеслав Калинин, Павел Квартальнов, Мария Кирсанова, Дмитрий Кирюхин, Александр Козловский, Юлия Кондратенко, Артем Коржиманов, Ольга Кочина, Аркадий Курамшин, Виталий Кушниров, Иван Лаврёнов, Алексей Левин, Андрей Логинов, Сергей Лысенков, Лейла Мамирова, Александр Марков, Мария Медникова, Вадим Мокиевский, Григорий Молев, Тарас Молотилин, Антон Морковин, Марат Мусин, Максим Нагорных, Елена Наймарк, Алексей Опаев, Петр Петров, Александр Пиперски, Константин Попадьин, Сергей Попов, Роман Ракитов, Татьяна Романовская, Александр Самардак, Александр Сергеев, Андрей Сидоренко, Виктория Скобеева, Даниил Смирнов, Павел Смирнов, Дарья Спасская, Любовь Стрельникова, Алексей Тимошенко, Александр Токарев, Александр Храмов, Мария Шнырёва, Сергей Ястребов, Светлана Ястребова

Новости науки по месяцам: 2016 IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2015 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2014 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2013 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2012 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2011 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2010 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2009 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2008 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2007 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2006 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2005 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I 

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):

 


Где еще почитать научные новости: «Биомолекула», «Вокруг света», Газета.ру. Наука, «Наука и жизнь», Наука и технологии РФ, «Научная Россия», «Популярная механика», РИА Наука, «Чердак», N+1, Naked Science

 


при поддержке фонда Дмитрия Зимина - Династия