Дмитрий Жуков,
доктор биологических наук
«Химия и жизнь» №3, 2016

Рис. 1. Тихое покачивание — это комфортное состояние для маленьких детей («Химия и жизнь» №3, 2016)

Рис. 1. Тихое покачивание — это комфортное состояние для маленьких детей, так как на протяжении всей беременности плод постоянно качается в околоплодной жидкости, заполняющей матку

Почему маленького ребенка укладывают в колыбель, в покачивающуюся кроватку? Некоторые врачи решительно выступают против этой древней практики, и все же дети самых разных народов проводят первые месяцы жизни при постоянном раздражении вестибулярного аппарата (рис. 1). Все матери знают, что покачивание успокаивает младенца. Да и малыши постарше, годовички, тоже любят, когда их носят на руках. Конечно, играют роль и тепло тела матери, и ее воркование, создающие чувство защищенности, но очевидно, что успокаивает ребенка и само по себе ритмическое движение. Уставший на прогулке ребенок просится «на ручки». Но для комфорта недостаточно оказаться на руках у родителя, надо, чтобы тот шагал. Если родитель сядет или почему-то остановится, сразу начинаются хныканье и требования продолжать движение. Не случайно во многих культурах матери привязывают малыша к спине, пока занимаются домашними делами.

Малыши в восторге, когда их подбрасывают и ловят, а дети постарше обожают качели, карусели и катание с гор. Да и многие взрослые не прочь прокатиться на американских горках, а то и «покрутить» на заснеженном склоне. Какие же процессы в нашей центральной нервной системе связаны с седативным (меньше движения), анксиолитическим (меньше тревоги), анальгетическим (меньше боли) и эйфорическим результатами ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата?

В середине ХХ века все перечисленные эффекты связывали с активностью катехоламинергических (норадренлин, дофамин) систем мозга. После открытия в 1970-е годы эндогенных опиатов душевный подъем, вызванный умеренными физическими нагрузками, стали увязывать с этими веществами — эндорфинами и энкефалинами. В наши дни все больше внимания уделяют еще одному животному аналогу растительных психоактивных веществ — эндогенным каннабиноидам.

Система эндогенных каннабиноидов

В 1988 году обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) связывается в центральной нервной системе животных со специфическими рецепторами (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 5, 605–613). А в 1992 году из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946–1949). Вещество назвали анандамидом, от санскритского «ананда» — блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами (рис. 2).

Эти два вещества — главные эндогенные каннабиноиды, или эндоканнабиноиды. В тканях животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов — тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 — для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем).

Рис. 2. Различия растительного и эндогенных каннабиноидов («Химия и жизнь» №3, 2016)

Рис. 2. Несмотря на значительные различия растительного и эндогенных каннабиноидов, связываются они с одними и теми же рецепторами, расположенными в ЦНС и в периферических тканях животных

Исследования производных конопли — это не всегда про их вред. С одной стороны, марихуана, гашиш и пр. — наркотики, запрещенные во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности снимает боли, когда другие препараты, в том числе и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим еще только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении — процессе, необходимом для переучивания и удаления неприятных воспоминаний; угасательное торможение развивается, когда условный рефлекс перестает подкрепляться безусловным (Nature, 2002, 418, 6897, 530–534). Как полезные, так и вредные свойства конопли человечество использует многие тысячелетия. И на территории нашей страны тоже, хотя севернее 45 параллели каннабиноиды в растении почти не накапливаются, так что выращивали ее ради растительного волокна — известных читателю из художественной литературы поскони и матерки («Химия и жизнь», 2002, № 6).

Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов, как растительных, так и животных. Ведь если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, одурманивающее действие конопли — только «подражание» каким-то естественным процессам. Но главная причина, по которой ЭКС интересна для фундаментальной науки, это принципиально новые механизмы — молекулярно-клеточные и системные, — которые обнаружили в процессе ее изучения.

Во-первых, если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (мембранные шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннабиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона. (Мембрана любой клетки — это, как известно, билипидный слой, и родство гидрофобных эндогенных каннабиноидов с ее компонентами, в общем, неудивительно.) Во-вторых, каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны — из мембраны принимающей клетки, а не из пресинапса.

Однако не это поразило исследователей. Многие традиционные медиаторы проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны — распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС. Это отключение играет важную роль на разных этапах функционирования памяти.

Удивительным оказался механизм действия ЭКС — она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе (рис. 3). Ранее такое считалось невозможным. Полагали, что сигнал всегда передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМК-эргических нейронов (хотя не только ГАМК-эргических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны и могут действовать не только на синаптические участки мембраны, но и на сому (тело) нейрона. Связываясь со своими рецепторами на ГАМК-эргическом нервном окончании, они подавляют выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее не известный механизм функционирования нервной системы.

Как эндоканнабиноиды выключают торможение?

Как эндоканнабиноиды выключают торможение? («Химия и жизнь» №3, 2016)
Если на принимающий нейрон приходят одновременно сигналы возбуждения (глутамат) и торможения (ГАМК), тормозящий сигнал может «пересилить» — принимающий нейрон не возбудится, как это показано на верхнем рисунке. Однако изменения уровня кальция в постсинаптическом нейроне (почему уровень кальция изменяется — это отдельный вопрос) могут стимулировать выработку эндоканнабиноида 2-АГ. Он выделяется из мембраны постсинаптического нейрона и диффундирует к пресинапсу. Связываясь со своими рецепторами СВ-1, эндоканнабиноиды тормозят выброс ГАМК. В результате прекращается тормозное воздействие на постсинаптический нейрон, и он может ответить на возбуждающий сигнал. Это явление названо депрессией торможения, вызванной деполяризацией, — depolarization-induced suppression of inhibition (DSI).

И это еще не все! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС имеется анксиолитический — уменьшается чувство тревоги. Но ведь уменьшение тревоги вызывают различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А (что вполне логично). Однако при активации ЭКС ГАМК-эргическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнем, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, — и у лабораторных животных после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует еще одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.

Бег активирует эндоканнабиноидную систему

Не так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создает у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок — марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов — эндорфинов и энкефалинов. Однако теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС.

Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега в колесе анксиолитический и анальгетический эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а вот блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты (Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2015, 112, 42, 13105–13108, doi: 10.1073/pnas.1514996112). Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей (Biological Psychiatry, 2013, 73, 9, 895–903, doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.025). Возможно, что мыши с удаленными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, то есть с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега (Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2012, 101, 4, 528–537, doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС, действующих аналогично эндоканнабиноидам, — то много бегать ни к чему, и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов.

Можно считать твердо установленным, что длительный бег человека и мышей приводит к активации ЭКС. Но ведь при беге происходит ритмическое колебание головы, в которой расположен вестибулярный аппарат, воспринимающий и передающий в мозг информацию об ускорениях нашего тела. Может быть, эйфорию вызывают не мышечные нагрузки, или гипервентиляция легких, или другие физиологические изменения при беге, а постоянное раздражение вестибулярного аппарата? Такое предположения не лишено оснований. Например, после бега увеличивается содержание в плазме крови анандамида у человека и у собак, но не у хорьков (Journal of Experimental Biology, 2012, 215, 1331–1336; doi: 10.1242/ jeb.063677). Авторы этой работы полагают, что межвидовые различия в активации ЭКС связаны с различиями локомоторного (двигательного) поведения. Но возможно, видовые особенности активации ЭКС связаны с биомеханикой бега — у коротконогих хорьков вертикальное смещение головы имеет меньшую амплитуду, чем у людей и собак.

Прежде чем привести другие аргументы в пользу гипотезы об активации ЭКС при укачивании, надо сказать несколько слов о работе вестибулярной сенсорной системы.

Вестибулярная система обеспечивает мозг информацией о положении головы в пространстве, о действии гравитации, а также о линейных и угловых ускорениях. Это необходимо для поддержания устойчивости тела и для пространственной ориентации животного. Вестибулярный аппарат передает эту информацию в вестибулярные ядра — подкорковые центры регуляция равновесия, глазодвигательных рефлексов (зрительное наблюдение окружающего мира) и опосредованных через гипоталамус вестибуло-висцеральных реакций, с механизмом которых связаны проявления морской болезни — головокружение, тошнота и рвота.

Подчеркнем, что морская болезнь сопровождается и эмоциональными расстройствами, причем необязательно депрессивного плана. Другой вид проявления морской болезни — ажитированная форма, для которой характерна чрезмерная неустойчивость эмоциональной сферы, излишняя разговорчивость, немотивированный смех, «театральность» позы, речи и даже не оправданная обстановкой подвижность.

Нейроны вестибулярных ядер направляют информацию в ретикулярную формацию (общеактивирующую систему мозга), через таламические ядра в теменную область коры больших полушарий (не сенсорную, а ассоциативную область коры), а также — что нам сейчас особенно интересно — в мозжечок.

Очень краткий курс анатомии и физиологии вестибулярной системы

Периферический орган вестибулярной системы — вестибулярный аппарат — лежит в глубине височной кости. Он состоит из двух отолитовых органов и трех полукружных каналов. Каналы примыкают к округлой полости — преддверию (по-латыни vestibule). В мешочках преддверия находятся два скопления чувствительных клеток, волоски которых погружены в студенистую мембрану с кристалликами карбоната кальция (отолитами). Это и есть отолитовые органы. Они воспринимают линейные ускорения — один из них расположен в горизонтальной плоскости (при вертикальном положении головы), а другой ориентирован вертикально. Три полукружных канала лежат в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, они воспринимают угловые ускорения.
Жидкость, заполняющая полукружные каналы, и кристаллы карбоната кальция в отолитовых органах смещаются при действии сил, вызывающих ускорения. Этот сдвиг воспринимают волосковые рецепторные клетки, передающие возбуждение в ЦНС.
Афферентные и эфферентные связи вестибулярного аппарата («Химия и жизнь» №3, 2016)

Афферентные и эфферентные связи вестибулярного аппарата

Пройдя через вестибулярный ганглий, нервные импульсы приходят к нейронам вестибулярных ядер в продолговатом мозге: верхнего (ядро Бехтерева), нижнего (ядро Роллера), латерального (ядро Дейтерса) и медиального (ядро Швальбе). Эти ядра представляют собой единый функциональный комплекс, в котором объединяется информация от вестибулярных ганглиев и от проприоцепторов, расположенных в мышцах, связках и суставных сумках, а также от глазодвигательных мышц.

Мозжечок и ЭКС

Мозжечок — одна из самых таинственных структур головного мозга. Больше 50% всех нейронов человека находится в мозжечке. Повреждение мозжечка вызывает тяжелые расстройства в двигательной, когнитивной и эмоциональной сферах. Но спустя некоторое время (месяцы и годы) утраченные функции восстанавливаются почти в прежнем объеме! Полагают, что это указывает на их важность — раз уж другим мозговым структурам приходится брать на себя функции мозжечка, значит, без них невозможно.

Мозжечок важен, в частности, для формирования навязчивых страхов (Neuroscience and Biobehavioral Review, 2015, 59, 83–91, doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.09.019), при которых нарушается угасательное торможение. А в регуляции этой функции принимают участие ЭКС, как мы отмечали выше (см. третий абзац главки "Система эндогенных каннабиноидов). В мозжечке очень много рецепторов ЭКС (Cerebellum, 2006, 5, 2, 134–145; Cerebellum, 2015, 14, 3, 341–353, doi: 10.1007/s12311-014-0629-5.). Вполне возможно, вестибулярная активация мозжечка приводит к настолько сильной активации ЭКС, что именно это и ослабляет боль, отстраняет заботы, уменьшает тревогу, улучшает настроение, то есть создает комфорт.

Подводя итоги

Конечно, в реальности все гораздо сложнее. За рамками статьи остались многие аспекты работы ЭКС — влияние различных медиаторов, ЭКС в разных мозговых структурах, половые различия и т. д. Без намека на решение остается важнейший, на мой взгляд, вопрос — системные механизмы регуляция ЭКС. Какие воздействия активируют ЭКС? Известен субстратный механизм (введение в организм каннабиноидов), до которого человечество дошло своим умом, без помощи научных работников. Известна роль трансмембранного тока кальция. Но какие внешние воздействия, кроме бега, могут активировать ЭКС? Какие изменения в работе организма могут влиять на эту систему? Все это предстоит выяснять.

Итак, ограничиваясь темой этой статьи, суммируем то, что установлено с высокой степенью достоверности:
1) укачивание в колыбели или на руках у матери успокаивает ребенка;
2) морская болезнь сопровождается эмоциональными нарушениями;
3) продолжительный бег оказывает анальгетическое и анксиолитическое действие на взрослых людей и мышей;
4) бег сопровождается ритмической стимуляцией вестибулярного аппарата;
5) информация от вестибулярного органа приходит в мозжечок;
6) мозжечок участвует в формировании и регуляции эмоций;
7) в мозжечке развита ЭКС;
8) после бега у людей и мышей отмечается активация ЭКС;
9) активация ЭКС вызывает анальгезию и анксиолизис.

На основании всего изложенного делаем предположение о том, что ритмическое раздражение вестибулярной системы стимулирует ЭКС с последующим анальгетическим и анксиолитическим эффектами.

Чтобы проверить это предположение надо поставить ряд экспериментов, в которых достаточно контролировать три параметра: 1) смещения головы испытуемых; 2) активность ЭКС; 3) динамику тревоги.

Читатель может спросить: а зачем так много букв, если эксперименты еще не поставлены? Действительно, насколько мне известно, пока нет подобных данных. Просто мне хотелось разобраться в ЭКС, и, подготовив этот текст, я стал в общих чертах представлять себе ее работу.

А может быть, кто-то, прочитав эту статью, поставит предложенные эксперименты! И тогда сидящая у колыбели мать сможет узнать точно, почему ее ненаглядный кроха любит, когда его баюкают.


7
Показать комментарии (7)
Свернуть комментарии (7)

  • Nacgul  | 20.01.2017 | 12:26 Ответить
    Отличная статья продвигающая употребление слабых наркотиков в массы. Так просто и ненаваящиво записывается на подсознание человека благотворное влияние наркотиков.
    Сайт бы этот давно прикрыть нужно.
    Ответить
    • Rattus > Nacgul | 24.01.2017 | 07:31 Ответить
      http://s00.yaplakal.com/pics/pics_original/2/9/2/8734292.jpg
      Ответить
    • Валя Гриневич > Nacgul | 24.01.2017 | 09:58 Ответить
      "У кого чего болит, то про то и говорит".
      Чем Вас так привлекает конопля? На коноплю Вы обратили внимание, а не бег - почему-то нет.
      Ответить
    • Grecko > Nacgul | 24.01.2017 | 13:14 Ответить
      Ага, ага. До 1962-го наркотиком не была и выращивалась повсеместно и массово, в т.ч. и для производства бумаги; а вот как штатовцы запатентовали изготовление бумаги из древесины -- ощутимо дороже и несравненно грязнее, чем из конопли -- так сразу в 1962-м вдруг стала наркотиком ужас-ужас.

      Хрень не порите.
      Ответить
  • nan  | 23.01.2017 | 17:20 Ответить
    Конечно, до фантазий В.Савельева Б.Жукову еще далеко, но он работает в этом направлении, например: http://scorcher.ru/thems_review/7/Obzor-po-gendernym-utverzhdzheniyam-DZHukova.htm
    Ответить
    • vladus > nan | 24.01.2017 | 21:31 Ответить
      Конкретно у вас по данной статье есть замечания ? Или выжидаете мнения более умных дядячек ?
      Ответить
  • Tarson  | 24.01.2017 | 11:40 Ответить
    Кстати, во многих культурах тряска всем телом и особенно головой - в ритуальных танцах, разного рода обрядах - присутствует при переходе в измененное состояние сознания, даже без применения психоактивных веществ. Те же кружения дервишей, например ( не тряска как таковая, но тоже неслабое раздражение вестибулярного аппарата).
    Так что весьма и весьма похоже на правду.
    Ответить
Написать комментарий
Элементы

© 2005-2017 «Элементы»